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2026 USP <788>更新解讀：注射劑亞可見顆粒物光阻法檢測(cè)新規(guī)
美國(guó)藥典委員會(huì)（USP）公布了針對(duì) USP <788> 通則的重大修訂，該標(biāo)準(zhǔn)作為國(guó)際藥典討論組（PDG）的協(xié)調(diào)文本，已與歐洲藥典（Ph.Eur.）和日本藥典（JP）實(shí)現(xiàn)了高度統(tǒng)一，相關(guān)藥典承諾不作單方面更改，新規(guī)即將于2026年8月1日正式生效。此次更新不僅優(yōu)化了測(cè)試流程，也針對(duì)近年來生物大分子藥物的發(fā)展特點(diǎn)，對(duì)相關(guān)方法學(xué)進(jìn)行了調(diào)整。本文僅討論光阻法（Light Obscuration, LO）的更新內(nèi)容，重點(diǎn)介紹測(cè)試體積、樣品前處理及相關(guān)定義等各方面的變化，并分析其對(duì)企業(yè)方法開發(fā)、質(zhì)量控制及法規(guī)符合性的影響。
為了直觀呈現(xiàn)此次標(biāo)準(zhǔn)的演進(jìn)，下表列出了舊版 USP <788> 與2026版在光阻法及通用定義核心條款上的關(guān)鍵對(duì)比。
檢查維度 | USP<788> (舊版/現(xiàn)行版) | USP<788>(2026版) | 對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理的啟示 |
通則標(biāo)題 | 注射劑中的顆粒物 (Particulate Matter in Injections) | 注射劑中的亞可見顆粒物 (Subvisible Particulate Matter in Injections) | 更準(zhǔn)確界定本章節(jié)監(jiān)管對(duì)象為亞可見顆粒物，與可見異物檢查形成更加清晰的體系。 |
顆粒溯源分類 | 未進(jìn)行系統(tǒng)分類 | 引入USP <1788>關(guān)于外源性、內(nèi)源性及固有性顆粒來源的分類 | 為顆粒來源分析及風(fēng)險(xiǎn)控制提供更加清晰的分類框架，可為根本原因分析（RCA）及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供參考 |
光阻法：測(cè)試體積 | 通常要求合并樣本，使總體積不少于25 mL | 在建立統(tǒng)計(jì)學(xué)合理抽樣計(jì)劃的前提下允許單支檢測(cè)；體積不足且經(jīng)過論證時(shí)允許 1-5 mL微量檢測(cè)；有合理依據(jù)時(shí)允許使用替代稀釋劑及對(duì)樣品進(jìn)行稀釋 | 有助于降低高價(jià)值生物藥、眼科制劑及孤兒藥的破壞性檢驗(yàn)成本 |
光阻法：環(huán)境適用性檢查 | 使用粒子水進(jìn)行空白核查 | 明確須使用「脫氣等份（degassed aliquots）」粒子水或經(jīng)論證的替代稀釋劑 | 排除溶解氣體產(chǎn)生的氣泡偽影對(duì)空白結(jié)果的干擾 |
光阻法：粉針劑復(fù)溶 | 使用粒子水復(fù)溶 | 當(dāng)粒子水不適用時(shí)，允許使用替代稀釋劑（alternative diluent） | 適應(yīng)凍干制劑等特殊基質(zhì)，擴(kuò)大方法適用范圍 |
光阻法：儀器校準(zhǔn) | 使用“aggregation"（聚集）描述校準(zhǔn)微球的分散狀態(tài) | 更改為“agglomeration"（集聚/團(tuán)聚） | 使校準(zhǔn)微球狀態(tài)的術(shù)語描述更加準(zhǔn)確，并與顆?？茖W(xué)領(lǐng)域的術(shù)語保持一致 |
光阻法：樣品前處理 | 缺乏針對(duì)性排氣與懸浮指導(dǎo) | 不應(yīng)對(duì)蛋白制劑超聲處理；要求靜置脫氣、輕柔懸浮 | 降低超聲處理誘導(dǎo)蛋白聚集的風(fēng)險(xiǎn) |
驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)量表述 | “supplied in containers"（供應(yīng)在容器中） | “supplied in units that contain"（包含物質(zhì)的單元） | 更精確反映實(shí)際測(cè)試單元，與單支檢測(cè)及合并檢測(cè)的計(jì)算規(guī)則相匹配 |
驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：更嚴(yán)格限值 | 限值為絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，無彈性條款 | 新增國(guó)家文本：基于批次數(shù)據(jù)、臨床安全數(shù)據(jù)和給藥途徑，可對(duì)個(gè)別產(chǎn)品制定更嚴(yán)格顆粒物限值 | 為監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品制定更嚴(yán)格顆粒物控制要求提供依據(jù) |
表 1：USP <788> 歷史版本與2026年實(shí)施版核心變更對(duì)比（光阻法專篇）
新版標(biāo)題增加了“亞可見"（Subvisible）一詞。在制藥領(lǐng)域，“顆粒物（particulate matter）"是一個(gè)涵蓋范圍較廣的概念。通過明確“亞可見"，USP 精確鎖定了本章節(jié)監(jiān)管的微米級(jí)區(qū)間（重點(diǎn)監(jiān)測(cè) ≥10 μm 與 ≥25 μm），更有利于與USP <790>（Visible Particulates in Injections）所涉及的可見異物檢查進(jìn)行區(qū)分，避免顆粒物（particulate matter）"這一籠統(tǒng)概念所造成的與可見異物檢查的概念重疊。
新規(guī)在引言中明確指出，意外產(chǎn)生的亞可見顆?？赡軄碓从诙喾N途徑（如污染），強(qiáng)調(diào)了污染是亞可見顆粒的重要來源之一，引入并引用USP<1788>中關(guān)于顆粒來源的分類：
外源性顆粒（Extrinsic）： 生產(chǎn)環(huán)境、人員或包材中引入的外來物質(zhì)（如脫落纖維、玻璃屑）。
內(nèi)源性顆粒（Intrinsic）： 生產(chǎn)工藝殘留或降解產(chǎn)物（如硅油滴、降解產(chǎn)物）。
固有性顆粒（Inherent）： 來源于藥物活性成分（API）或制劑處方組分本身的顆粒，其形成屬于產(chǎn)品固有屬性。
同時(shí)，新規(guī)新增國(guó)家文本，引用 USP <1788>《Methods for the Determination of Subvisible Particulate Matter》，為亞可見顆粒物的檢測(cè)、表征及結(jié)果解釋提供進(jìn)一步的方法學(xué)參考。
新版藥典在描述用于校準(zhǔn)光阻法儀器的標(biāo)準(zhǔn)聚苯乙烯微球時(shí)，將aggregation（聚集）替換為agglomeration（團(tuán)聚/集聚）。
在生物大分子物理化學(xué)領(lǐng)域，這兩個(gè)詞匯表征著不同的分子機(jī)制：
Aggregation（通常表現(xiàn)為不可逆分子聚集）： 通常指蛋白質(zhì)分子受熱、剪切力或化學(xué)應(yīng)激后，空間構(gòu)象發(fā)生去折疊（Unfolding），暴露出內(nèi)部疏水核心，進(jìn)而分子間通過強(qiáng)烈的非共價(jià)鍵甚至共價(jià)鍵發(fā)生緊密結(jié)合。這一過程通常是熱力學(xué)不可逆的[1]。
Agglomeration（可逆物理團(tuán)聚）： 指現(xiàn)有的固體微粒在范德華力或微弱靜電引力作用下，發(fā)生的物理層面松散堆積。這種團(tuán)聚高度可逆，在溫和震蕩下即可重新分散。
用于校準(zhǔn)光阻儀器的標(biāo)準(zhǔn)微球在水中僅會(huì)發(fā)生物理團(tuán)聚，而不會(huì)發(fā)生類似蛋白質(zhì)的分子去折疊。從顆?？茖W(xué)角度，USP 將aggregation 修改為 agglomeration，使校準(zhǔn)微球分散狀態(tài)的描述更加準(zhǔn)確，也更符合顆粒科學(xué)領(lǐng)域的術(shù)語使用習(xí)慣。
光阻法（Light Obscuration, LO），是藥典推薦優(yōu)先采用的方法。在制藥企業(yè)的設(shè)備采購(gòu)與日常技術(shù)放行體系中，能夠生成精準(zhǔn)數(shù)據(jù)、具有高分辨率的光學(xué)分析儀器（例如Accusizer系列等）已成為應(yīng)對(duì)高精微量分析的主流選擇。
過去，企業(yè)受限于<788>藥典要求，須合并多個(gè)單位使供試品總體積達(dá)到25 mL。2026 版新規(guī)在測(cè)試體積方面作出了以下實(shí)質(zhì)性調(diào)整：
推薦單支檢測(cè)（Single-unit testing）：對(duì)于體積足夠的產(chǎn)品，新規(guī)建議對(duì)單個(gè)單元進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估整批產(chǎn)品中顆粒水平的變異情況，而非強(qiáng)制合并。
允許 1–5 mL 微量檢測(cè)：針對(duì)無法提供 25 mL 測(cè)試體積的產(chǎn)品（如部分小規(guī)格生物制品、眼科注射劑及孤兒藥等），在經(jīng)過充分科學(xué)論證的前提下，接受使用 1–5 mL 體積進(jìn)行測(cè)試，有助于降低高價(jià)值制劑的破壞性抽樣成本。
在環(huán)境適用性檢查方面，新規(guī)明確要求使用脫氣等份（degassed aliquots）粒子水（或經(jīng)論證的替代稀釋劑）進(jìn)行空白核查，以排除溶解氣體析出形成的氣泡對(duì)空白結(jié)果的干擾，使系統(tǒng)適用性驗(yàn)證更具科學(xué)性。
對(duì)于粉針劑（凍干制劑等），新規(guī)允許在粒子水不適用時(shí)使用替代稀釋劑（alternative diluent）進(jìn)行復(fù)溶，擴(kuò)大了方法的適用基質(zhì)范圍。
在樣品前處理方面，新規(guī)新增要求：
不應(yīng)對(duì)含蛋白質(zhì)制劑進(jìn)行超聲處理。超聲波在流體中產(chǎn)生的空化效應(yīng)可能帶來局部剪切應(yīng)力及溫升，從而增加蛋白質(zhì)發(fā)生聚集的風(fēng)險(xiǎn)。
要求采用靜置或施加溫和真空的方式消除氣泡，處理后需輕柔但重新混合以懸浮顆粒，同時(shí)盡量減少氣泡的重新產(chǎn)生。
此次驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)部分的修訂涉及多個(gè)層面，值得重點(diǎn)關(guān)注：
新版明確規(guī)定：對(duì)于標(biāo)示量恰好為 100 mL 的產(chǎn)品，適用 Test 1.A（日本藥典 JP 要求）或 Test 1.B（歐洲藥典 Ph.Eur. 及 USP 要求）。這一條款消除了三方協(xié)調(diào)藥典此前在該臨界體積產(chǎn)品執(zhí)行層面的歧義，企業(yè)需根據(jù)目標(biāo)注冊(cè)市場(chǎng)明確選擇對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。
新標(biāo)準(zhǔn)明確：當(dāng)需要合并多個(gè)單元進(jìn)行測(cè)試時(shí)，必須使用「合并樣品中存在的平均顆粒數(shù)」來計(jì)算每容器的顆粒數(shù)，進(jìn)一步規(guī)范了合并檢測(cè)的數(shù)據(jù)處理邏輯。
新版在 Test 1.B 下新增了高黏度制劑的稀釋許可條款：當(dāng)制劑黏度過高無法直接檢測(cè)時(shí)，允許進(jìn)行定量稀釋，但須同時(shí)滿足以下條件：稀釋劑和稀釋方法需經(jīng)過驗(yàn)證且證明適當(dāng)；應(yīng)使用能夠獲得可重復(fù)測(cè)試結(jié)果的最小稀釋倍數(shù)。該條款為眼用凝膠等高黏度制劑提供了合規(guī)的稀釋路徑。
新增國(guó)家文本條款明確：基于可用批次數(shù)據(jù)、臨床安全數(shù)據(jù)和給藥途徑，更嚴(yán)格的顆粒物限值（即降低允許顆粒數(shù)上限）可能更適合個(gè)別產(chǎn)品。該條款為監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)特定產(chǎn)品建立更嚴(yán)格顆粒物控制要求提供了依據(jù)。
盡管 USP 在國(guó)際上已實(shí)現(xiàn)高度協(xié)調(diào)，但對(duì)于開展中美雙報(bào)的企業(yè)，必須密切關(guān)注其與《中國(guó)藥典》（ChP 2025版）在通則 0903“不溶性微粒檢查法"（光阻法部分）中的顯著差異，本節(jié)選取了部分維度，對(duì)藥典USP 2026和 ChP 0903進(jìn)行分析。
比較維度 | USP<788>(2026版) | ChP0903光阻法(2025版) | 企業(yè)的全球合規(guī)應(yīng)對(duì)策略 |
單支測(cè)試 vs 合并測(cè)試 | 優(yōu)先單支檢測(cè)（preferable to test individual units）；允許大/小容量注射劑單獨(dú)測(cè)試 | 標(biāo)示裝量<25 mL：強(qiáng)制取至少4支合并，總體積不少于25 mL；備選法須合并至少10支 | 建議保證足量留樣滿足ChP 25 mL合并要求；海外申報(bào)可利用單支測(cè)試降低破壞性抽樣成本 |
小體積微量檢測(cè)豁免 | 體積不足時(shí)（<25 mL），經(jīng)科學(xué)論證后允許1-5 mL微量檢測(cè) | 無此豁免；最小總測(cè)試體積為25 mL | 雙報(bào)品種建立雙軌SOP：USP提交1-5 mL數(shù)據(jù)須附完整驗(yàn)證報(bào)告；中國(guó)提交建議同步提供25 mL數(shù)據(jù) |
空白驗(yàn)證（脫氣要求） | 明確要求使用脫氣等份（degassed aliquots）粒子水進(jìn)行空白核查；允許經(jīng)論證的替代稀釋劑 | 取5份各5 mL粒子水核查，無脫氣等份要求；無替代稀釋劑條款 | 建議實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一采用脫氣處理空白水，同時(shí)滿足兩端要求，避免操作差異帶來數(shù)據(jù)波動(dòng) |
蛋白質(zhì)制劑前處理 | 明確禁止超聲；要求靜置/溫和真空脫氣，脫氣后輕柔再混合 | 無針對(duì)蛋白質(zhì)制劑的超聲禁止條款；通用要求為靜置2分鐘脫氣泡 | 建議在中國(guó)法規(guī)框架下同步執(zhí)行USP蛋白質(zhì)禁超聲要求，并寫入內(nèi)控SOP，以應(yīng)對(duì)監(jiān)管問詢 |
高黏度制劑處理 | 新增稀釋許可條款：需論證稀釋劑適當(dāng)性，并使用可重復(fù)測(cè)試的最小稀釋倍數(shù) | 允許適當(dāng)稀釋后測(cè)定（簡(jiǎn)單表述），無最小稀釋倍數(shù)要求，無書面論證要求；兩法均不適用時(shí)改顯微計(jì)數(shù)法 | 跨藥典提交時(shí)建議統(tǒng)一提供稀釋倍數(shù)選擇依據(jù)，即使ChP不強(qiáng)制，書面論證有助于降低飛行檢查風(fēng)險(xiǎn) |
儀器校準(zhǔn)頻率及標(biāo)準(zhǔn) | 基于系統(tǒng)適用性驗(yàn)證，通常為定期（年度）校準(zhǔn)；校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)參考USP Particle Count RS | 強(qiáng)制至少每年校準(zhǔn)一次；規(guī)定取樣體積誤差≤±5%（單次）/±3%（均值），微粒計(jì)數(shù)誤差≤±20%，傳感器分辨率比值≥68% | 建議按ChP更嚴(yán)格的量化校準(zhǔn)指標(biāo)建立統(tǒng)一校準(zhǔn)SOP，同時(shí)滿足兩端要求；建議在中國(guó)上市品種的校準(zhǔn)記錄中保留所有量化數(shù)據(jù) |
100 mL臨界值限值歸屬 | 明確：100 mL產(chǎn)品可適用Test 1.A（JP）或Test 1.B（Ph. Eur./USP），視注冊(cè)市場(chǎng)選擇 | 以標(biāo)示裝量100 mL為界，≥100 mL適用大容量限值（≤25粒/mL，≤3粒/mL）；無三方藥典歸屬區(qū)分 | 對(duì)于恰好100 mL的品種，建議在申報(bào)文件中明確說明所選適用標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)，避免審評(píng)歧義 |
表 2：USP <788> 2026（協(xié)調(diào)版）與 ChP 2025光阻法核心差異對(duì)比
綜合來看，USP 2026版的修訂方向是增加方法靈活性（單支測(cè)試、微量檢測(cè)、稀釋豁免）和強(qiáng)化科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性（脫氣規(guī)范、蛋白質(zhì)禁超聲、彈性限值）；而 ChP 0903 整體上體現(xiàn)操作統(tǒng)一性與強(qiáng)制合規(guī)性（固定最小體積、量化校準(zhǔn)指標(biāo)、方法降級(jí)路徑）。兩套標(biāo)準(zhǔn)在邏輯取向上的差異，要求企業(yè)在產(chǎn)品注冊(cè)與日常放行中分別建立匹配各自法規(guī)框架的驗(yàn)證體系，而非簡(jiǎn)單套用同一套操作規(guī)程。
2026 版 USP <788> 光阻法的升級(jí)，反映了現(xiàn)代制藥工業(yè)質(zhì)量控制理念的深刻演變。從標(biāo)題范圍的進(jìn)一步明確、顆粒來源分類的引入、術(shù)語描述的規(guī)范，到單支微量檢測(cè)的放開、高黏度制劑稀釋路徑以及100 mL臨界值適用規(guī)則的明確，每一項(xiàng)修訂的背后都是對(duì)患者臨床安全底線的堅(jiān)守與監(jiān)管科學(xué)的精進(jìn)。在愈發(fā)錯(cuò)綜復(fù)雜的全球合規(guī)語境下，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)將亞可見顆粒物的監(jiān)測(cè)前置到處方篩選與工藝開發(fā)階段，并建立跨藥典的合規(guī)矩陣，方能確保產(chǎn)品在全球市場(chǎng)的高質(zhì)量放行。
參考文獻(xiàn)
[1] Roberts, C. J. (2014). Therapeutic protein aggregation: mechanisms, design, and control. Trends in Biotechnology, 32(7), 372–380.
[2] United States Pharmacopeia. USP <788> Subvisible Particulate Matter in Injections (Revision Bulletin). USP-NF, effective August 1, 2026.
[3] Pharmacopeial Discussion Group (PDG). Sign-off Document for Revision of General Chapter <788> Particulate Matter in Injections (Rev.2), 2025.
[4] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典（2025年版）通則 0903 不溶性微粒檢查法. 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2025.
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